近日，上海交通大学医学院附属新华医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了题为“TMEM59L promotes neuroendocrine differentiation and enzalutamide resistance in prostate cancer by regulating MUC1/β-catenin/MYC axis”的研究论文，本研究发现TMEM59L的表达受雄激素受体（AR）信号通路的负向调控，在恩杂鲁胺耐药（EnzR）前列腺癌组织中显著升高。在前列腺癌细胞中，外源性表达TMEM59L可诱导神经内分泌样表型，增强干细胞特性，促进上皮-间质转化（EMT），并赋予恩杂鲁胺耐药性。相反，敲低TMEM59L可恢复药物敏感性，并显著抑制体内EnzR肿瘤的生长。本研究发现了一条此前未被认识的TMEM59L/MUC1/β-catenin/MYC信号通路，该通路与前列腺癌的神经内分泌分化及恩杂鲁胺耐药相关。靶向这一调控轴为克服新一代雄激素受体信号抑制剂耐药提供了一种有前景的治疗策略。

雄激素剥夺治疗后去势抵抗性前列腺癌的耐药发生机制与临床管理挑战

01

前列腺癌（PCa）在全球范围内仍导致显著的发病率和死亡率，治疗失败在很大程度上归因于耐药性肿瘤状态的出现。由于前列腺癌的发生依赖于雄激素受体（AR）活性，雄激素剥夺治疗（ADT）是其临床管理的关键环节。长期抑制雄激素信号通路常会导致去势抵抗性前列腺癌（CRPC），即在雄激素水平较低的情况下，肿瘤仍持续生长。

体内TMEM59L缺失或MUC1-C抑制可抑制异种移植瘤生长及神经内分泌相关信号传导

02

为验证体内TMEM59L/MUC1-C轴的作用，研究人员建立了表达shNC或shTMEM59L的LNCaP EnzR异种移植瘤模型，并用溶剂、GO-203、恩扎卢胺或相应的联合用药处理小鼠。在溶剂或恩扎卢胺处理条件下，TMEM59L缺失和GO-203均显著抑制肿瘤生长并降低最终肿瘤重量。接下来，研究人员对收获的肿瘤进行了组织病理学和免疫组织化学分析。免疫组织化学分析显示，TMEM59L的耗竭降低了神经内分泌标志物CHGA、SYP和ENO2，以及下游蛋白和MYC。GO-203产生了类似的下游效应，而未显著改变TMEM59L的表达，这与MUC1-C作为TMEM59L下游作用一致。这两种干预措施也降低了表现出核MUC1或核β-catenin染色细胞的比例。这些研究结果提供了体内证据，表明抑制TMEM59L/MUC1-C轴可抑制耐药肿瘤生长、神经内分泌相关特征以及β-catenin/MYC信号通路。

TMEM59L耗竭或MUC1-C抑制在体内抑制异种移植生长、神经内分泌相关特征以及β-catenin/MYC信号通路

结论

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本研究强调了TMEM59L是前列腺癌治疗耐药和神经谱系可塑性的关键因素。研究人员证明了TMEM59L其受AR信号负向调节，但在恩扎卢胺耐药的前列腺癌中显著上调。在功能上，TMEM59L促进肿瘤生长、神经内分泌分化、上皮-间质转化和癌症干性，从而促进抗雄激素治疗的耐药性。在机制上，TMEM59L与MUC1相互作用并促进β-catenin/MYC信号级联反应的激活，建立了一个TMEM59L/MUC1/β-catenin/MYC调节轴，驱动侵袭性肿瘤表型和治疗耐药性。这些研究结果为前列腺癌内分泌治疗耐药的AR非依赖性机制提供了新见解，并将TMEM59L确定为潜在的治疗靶点。

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